441カルボニルストレスに着目した精神疾患発症機序の解明〇〇大学 〇〇科新井 誠上原記念生命科学財団研究報告集, 39 (2025) 上原記念生命科学財団研究報告集, 39（2025） 「「アアトトロロメメタタボボラライイトト」」：：ポポリリアアミミンンにによよるる骨骨格格筋筋制制御御 「アトロメタボライト」：ポリアミンによる骨格筋制御京京都都府府立立大大学学 生生命命環環境境科科学学研研究究科科 分分子子栄栄養養学学研研究究室室 京都府立大学 生命環境科学研究科 分子栄養学研究室動作の低下につながる。超高齢化社会を迎えた我が国において、要介護のリスク因子である筋萎縮（サルコペニア）を予防・改善することは、対策を講じるべき喫緊の課題である。これまでに我々を含む研究から、筋萎縮は FoxO シグナルを介した転写制御機構によって誘導されることが明らかになってきた。本研究では、骨格筋の萎縮を制御する代謝産物の存在を想定して、筋萎縮時に変動する筋萎縮関連代謝産物をアトロメタボライト（Atrophy：萎縮 + Metabolite：代謝産物）と新規に命名し、筋量制御に機能的なアトロメタボライトを同定することで、筋萎縮の予防・治療に向けた創薬への可能性を見出すことを目的とした。 【【方方法法・・結結果果】】生理学的な筋萎縮モデル（不動化、飢餓）、病理学的な筋萎縮モデル（がんカヘキシア）、遺伝学的な筋萎縮モデル（FoxO1 過剰発現）、加齢による筋萎縮モデルの腓腹筋を用いて、CE-TOFMS によるメタボローム解析を実施した。そして、筋萎縮刺激で変動する代謝物を包括的に同定し、「アトロメタボライト」のデータセットを確立した。次に、MetaboAnalyst を用いた MSEA（metabolite set enrichment analysis）によって、これらの複数の筋萎縮モデルに共通、あるいは異なって変動する代謝経路を明らかにした。その結果、「アトロメタボライト」のデータセットと MSEA の解析から、さまざまな筋萎縮においてポリアミン代謝経路（およびポリアミン比）が共通して変動することを見出した。ポリアミン代謝（およびポリアミン比）の制御に重要な酵素をノックダウンした初代培養の筋管細胞を作製したところ、筋管細胞の顕著な萎縮が引き起こされ、逆に、ポリアミンの添加によってレスキューされたことから、ポリアミン代謝経路が骨格筋の量の制御に重要な役割を果たすことが示唆された。最後に、筋量制御に機能的なアトロメタボライトの候補を包括的に同定するために、骨格筋特異的な FoxO1,3,4 三重欠損マウスを用いて不動化による筋萎縮時に筋量と相関して変動する FoxO 依存的なアトロメタボライトを同定した（Oyabu et al., 2025）。 【【考考察察】】本研究では、筋萎縮時に変動する筋萎縮関連代謝産物（アトロメタボライト）を同定するとともに、筋量制御に機能的なアトロメタボライトの候補としてポリアミンを同定した。また、骨格筋特異的な FoxO1,3,4 三重欠損マウスを用いた解析から、不動化による筋萎縮時の骨格筋の代謝変化の大部分を FoxO シグナルが担っていることを見出した。今後、本研究で同定したアトロメタボライトのデータセットを活用することで、筋萎縮の予防・治療のための新しい介入法の確立に貢献することが期待される。 【【発発表表】】 1） 2024 年 3 月 第 10 回骨格筋生物学研究会、口頭発表 2） 2024 年 3 月 日本農芸化学会 2024 年度大会、口頭発表 3） 2024 年 5 月 第 78 回日本栄養・食糧学会大会、口頭発表 4） Mamoru Oyabu, Yuto Ohira, Mariko Fujita, Kiyoshi Yoshioka, Runa Kawaguchi, Atsushi Kubo, Yukino Hatazawa, Hinako Yukitoshi, Huascar Pedro Ortuste Quiroga, Naoki Horii, Fumihito Miura, Hiromitsu Araki, Masaki Okano, Izuho Hatada, Hitoshi Gotoh, Tatsuya Yoshizawa, So-ichiro Fukada, Yoshihiro Ogawa, Takashi Ito, Kengo Ishihara, Yusuke Ono, Yasutomi Kamei. Dnmt3a overexpression disrupts skeletal muscle homeostasis, promotes an aging-like phenotype, and reduces metabolic elasticity. iScience, 2025, DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.112144. 5） Oyabu M, Sato T, Kawaguchi R, Yoshioka K, Ito N, Eguchi T, Gotoh H, Yoshizawa T, Ogawa Y, Ono Y, Miura S, Kamei Y. Multi-dimensional metabolomic remodeling under diverse muscle atrophic stimuli in vivo. Cell Rep. 2025, 44(8):116097. doi: 10.1016/j.celrep.2025.116097. 亀亀井井 康康富富 亀井 康富【【背背景景・・目目的的】】骨格筋は、加齢や不活動、飢餓、がん・糖尿病などの疾患において萎縮し、生活の質の低下や日常生活
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