1カルボニルストレスに着目した精神疾患発症機序の解明〇〇大学 〇〇科新井 誠上原記念生命科学財団研究報告集, 39 (2025) 上原記念生命科学財団研究報告集, 39（2025） 134副副腎腎スステテロロイイドドにに基基づづくく骨骨粗粗鬆鬆症症のの病病態態理理解解とと医医学学応応用用 副腎ステロイドに基づく骨粗鬆症の病態理解と医学応用九九州州大大学学 大大学学院院医医学学研研究究院院 病病態態制制御御内内科科学学分分野野 九州大学 大学院医学研究院 病態制御内科学分野難である。骨強度は骨量と骨質により規定されるため、骨質劣化型骨粗鬆症の診断法の確立が求められている。副腎皮質ではアルドステロン、コルチゾール、副腎アンドロゲンが産生されるが、ホルモンの不均衡は加齢性疾患の発症と関連する。高齢者に多い副腎皮質腫瘍では、軽微なコルチゾール過剰により骨粗鬆症の合併が高率に認められる。我々は、副腎由来のステロイドホルモンと骨粗鬆症の関連に着目し、コルチゾール産生副腎腫瘍患者では、複数のステロイド代謝産物が協調して骨強度を制御することを明らかにした（eeBBiiooMMeeddiicciinnee. 95:104733, 2023）。また、メンデルランダム化研究により、コルチゾールが筋力低下に、DHEAS が骨量維持と骨折リスク低下に関与することを示した（JJ.. CClliinn.. EEnnddooccrriinnooll.. MMeettaabb. 106: e4580-4592, 2021; JJ.. CClliinn.. EEnnddooccrriinnooll.. MMeettaabb.. 107: e1477-1487, 2022）。本研究では、副腎 組織の加齢性変化を単一細胞レベルで解析し、ステロイドミクス解析と機械学習を組み合わせて、骨質への影響を解明し、早期診断モデルの確立を目指すことを目的とした。 【【結結果果】】我々は、副腎皮質腫瘍の腫瘍内不均一性と臨床的意義を解明するため、マルチオミクス解析を実施した（PPrroocc.. NNaattll.. AAccaadd.. SSccii.. U S A. in press）。KCNJ5 変異陽性アルドステロン産生副腎腫瘍（APA；n＝8）および正常副腎組織 （n＝4）を対象に single-cell RNA-seq 解析（86,675 細胞）を行い、4 つの腫瘍細胞サブタイプを同定した。 アルドステロン産生細胞（CYP11B2、LAMB1 発現）、コルチゾール産生細胞（CYP17A1、CYP11B1 発現）、 ストレス応答性細胞（SGK1、NR4A1 発現）、間質様細胞（VIM、MGP 発現）である。分化経路推定解析により、 ストレス応答性細胞からアルドステロン産生細胞へと分化する系統、およびコルチゾール産生細胞を経て間質様細胞へと進展する系統が示された。空間トランスクリプトーム解析により、腫瘍細胞サブタイプが明確に空間的に分離して いることを確認し、マルチサンプリング全エクソーム解析では腫瘍内の異なる領域で特有の随伴変異が検出された。 加えて、非実質細胞の解析では、脂質関連マクロファージが豊富に存在し、コルチゾール産生細胞や間質様細胞と相互作用することで腫瘍内微小環境を構築することが示唆された。血漿ステロイドミクス解析、組織ステロイド定量、 イメージング質量分析の結果、腫瘍内のコルチゾール産生が空間的不均一性を示し、その産生量が血中コルチゾール 濃度と正相関し、脆弱性骨折（椎体骨折）の発生と関連することが明らかとなった。さらに、腫瘍内でのコルチゾール産生が、アルドステロン産生細胞との共存により調節されることが示され、これが骨代謝に与える影響が強調された。 【【考考察察】】APA において、ゲノム・トランスクリプトームレベルの腫瘍内不均一性がステロイド産生の多様性をもたらし、その病態生理的意義が示唆された。特に、腫瘍内のコルチゾール産生の不均一性が骨質低下や骨折リスクの増加に寄与することが示された。今後は、健常者における加齢性副腎ステロイド代謝産物の不均衡を質量分析と機械学習で解析し、新規早期診断法の確立を目指す。 【【発発表表】】 1） Yokomoto-Umakoshi M, Fujita M, Umakoshi H, Ogasawara T, Iwahashi N, Nakatani K, Kaneko H, Fukumoto T, Nakao H, Haji S, Kawamura K, Shimma S, Seki M, Suzuki Y, Izumi Y, Oda Y, Eto M, Ogawa S, Bamba T, Ogawa Y. Multi-omics analysis unveils the cellular ecosystem with clinical relevance in aldosterone-producing adenomas with KCNJ5 mutations. PPrroocc.. NNaattll.. AAccaadd.. SSccii.. UU SS AA.. (in press). 2） Nakano Y, Yokomoto-Umakoshi M, Nakatani K, Umakoshi H, Nakao H, Fujita M, Kaneko H, Iwahashi N, Ogasawara T, Fukumoto T, Matsuda Y, Sakamoto R, Izumi Y, Bamba T, Ogawa Y. Plasma Steroid Profiling Between Patients With and Without Diabetes Mellitus in Nonfunctioning Adrenal Incidentalomas. JJ.. EEnnddooccrr.. SSoocc.. 8(9):bvae140, 2024. 134馬馬越越 真真希希 馬越 真希【【背背景景・・目目的的】】骨粗鬆症の診断は骨塩定量によって行われるが、骨折患者の約半数は骨量が正常であり、早期診断が困
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